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近日，小某书掀起了中外“对账”之风！人们突然发现，很多事情或许并不像自己原来想象的那样，这就是交流真实体验的价值所在！类似情况也发生在医学域，当种创新疗法出现时，例如全球个胰岛素周制剂——依柯胰岛素，在使用之前人们可能会对次注射周剂量表示担心，而在听取前沿经验，或亲自体验之后，原来想象中的顾虑便会消失。
目前，依柯胰岛素已在我国商业上市并纳入医保，可及和可负担大大提升，为2型糖尿病（T2DM）患者提供了种简易便捷的胰岛素疗新选择。然而，次注射周剂量的胰岛素，破了人们对胰岛素的常规认知，临床存在某些担忧和顾虑也很正常。本期，现任欧洲糖尿病研究协会（EASD）主席、比利时鲁汶大学Chantal Mathieu教授将分享其在ONWARDS系列研究开展过程中使用依柯胰岛素的宝贵经验，并对其他实际应用问题，例如剂量起始和调整、多或漏等情况，给出实用建议。
Q：请您结依柯胰岛素的延长作用机制，谈谈临床实践中如何克服次注射周剂量的心理障碍？
Chantal Mathieu教授：“作为医生，我们先应认识到，依柯胰岛素的延长作用机制使其非常稳定和安全”。具体来说，依柯胰岛素延续采用脂肪酸酰化技术，改变人胰岛素分子的氨基酸序列，并通过连接脂肪酸侧链，从而可与循环白蛋白强、可逆地结，同时减慢胰岛素受体介的清除。依柯胰岛素在皮下注射后，在循环中与白蛋白结形成动态储库，随后，有活的依柯胰岛素单体从储库中缓慢、持续地释放，如“涓涓细流”般作用于靶器官和组织（图1）[1]。依柯胰岛素半衰期长达196小时，满足每周次注射需求[2]。
图1. 依柯胰岛素创新分子设计，延长作用时间
基于这种非常稳定的延长作用的机制，即使依柯胰岛素次注射剂量相当于胰岛素日制剂的周剂量，其发生低糖的风险也并未增加。这点在ONWARDS系列研究中得到了证实，论是未使用胰岛素疗的T2DM患者起始依柯胰岛素，还是已使用胰岛素疗的患者从日制剂转换为依柯胰岛素疗，2/3低糖风险均与基础胰岛素日制剂相似，且发生率非常低（图2）[3-7]。
然而，在实践中，人们刚开始使用依柯胰岛素时仍需要克服些心理障碍，主要是对低糖风险的顾虑。我自己的团队也曾经历这个过程。当时例T2DM患者从甘精胰岛素U100（剂量为每天40单位）转换为依柯胰岛素疗，次注射依柯胰岛素的剂量为420单位（40 U×7d+280 U×50=420 U）。“当时我的护士和实习医生听到这个剂量都感到非常害怕。在我向他们解释依柯胰岛素的延长作用机制，告知依柯胰岛素会先与循环白蛋白结，然后再非常缓慢地释放出有活的单体之后，他们表示理解和接受。但对初使用的几例患者，护士仍不放心，注射依柯胰岛素后在旁守候观察了2小时，想看看患者有何反应，但什么异常情况也没有发生。现在，对我的护士和年轻医生来说，依柯胰岛素已成为种非常简单安全的疗式”。
Q：T2DM患者应该如何起始和调整依柯胰岛素剂量，以实现平稳的糖控制？
Chantal Mathieu教授：这主要分两种情况：
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既往未使用胰岛素的T2DM患者
起始依柯胰岛素相对简单，类似于胰岛素日制剂从10 U/d起始，依柯胰岛素剂量则为10 U×7d=70 U，即起始剂量为每周注射次70单位，或根据患者情况个体化制定起始剂量。然后，根据空腹糖（FPG）情况，像调整每日次的胰岛素剂量那样，可对每周次的剂量进行上调或下调。在剂量调整频率和间隔期面，根据产品说明书，每周进行次剂量调整是安全的[8]。如心理障碍实在难以克服，也可“先等待3~4周，等降糖作用稳定在平台期后再进行剂量调整，PVC管道管件粘结胶依柯胰岛素3~4次注射后达到稳态[2]”。临床上可根据患者情况进行个体化调整。
在剂量调整面，根据剂量调整当天和前两天的自我监测FPG值，按“20-0-20”原则调整剂量。如果3次FPG平均值在目标范围4.4~7.2 mmol/L内，则剂量保持不变；如果FPG平均值于目标范围，则剂量增加20 U；如果3次FPG值中至少有1次<4.4 mmol/L，则剂量减少20 U（图3）。
图3. 依柯胰岛素的剂量调整案
02
从每日次或每日两次基础胰岛素转换的T2DM患者
应在基础胰岛素日制剂末次给药后2天，进行依柯胰岛素的次给药。①不需要次额外剂量的患者：建议依柯胰岛素每周次给药剂量为每日基础胰岛素总剂量乘以7，再四舍五入至接近的10单位的整数倍，随后进行每周个体化剂量调整。②需要次额外剂量的患者：如果在T2DM患者中寻求快实现糖控制，建议给予50次额外剂量，即1周剂量为基础胰岛素的日总剂量乘以7，然后乘以1.5，再四舍五入至接近的10单位的整数倍。从2次给药开始，不得再增加次额外剂量，即给药剂量为基础胰岛素的日总剂量乘以7[8]。
Chantal Mathieu教授解释，“依柯胰岛素半衰期很长，需要3~4周时间达到稳态，发挥全部降糖作用，因此当患者从基础胰岛素日制剂转换为周制剂时，可能会在头1~2周发生短暂的糖控制不佳的情况。ONWARDS 2和4研究中，我们采取的做法就是在次注射时给予次额外剂量”。她举了个例子进步解释道，“例如，患者既往接受每天40单位的甘精胰岛素U100疗，转换为依柯胰岛素时的次注射剂量为420单位，从二周开始剂量回到280单位，之后按如前所述法进行剂量调整”。
Q：使用依柯胰岛素时，万漏或在周内了两次，该如何处理？
Chantal Mathieu教授：如发生遗漏用药，应尽快给药。如果遗漏用药仍在3天内，则T2DM患者可恢复其原计划的每周次给药案。应监测空腹糖。如果过3天，仍应尽快给予遗漏的剂量。然后将每周次给药案变为在周中给予遗漏剂量的同天给药[8]。
举例来说，若患者通常在周日注射，但在周二时发现漏，则在周二补注射，然后下个周日仍正常注射。但若在周三才发现漏伊犁pvc排水管专用胶水，则应在周三补，此后在每个周三进行注射。
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万患者在周内注射了两次依柯胰岛素，通常来讲问题也不大。Pieber教授开展了项Ⅰ期临床研究来探索依柯胰岛素2倍或3倍给药剂量后的低糖频率及生理反应，结果出人意料。“在2倍或3倍剂量给药后，我们以为低糖发作的时间会长、程度会严重，但事实并非如此。依柯胰岛素是种非常稳定的胰岛素，可与白蛋白可逆结，在循环系统形成储库并缓慢持续释放依柯胰岛素，从而发挥延长作用。鉴于白蛋白的强大缓冲能力，实际上这可能比甘精胰岛素等结晶胰岛素为安全”。
此段源自英文采访原文记录：
\"Professor Thomas Pieber has done a very interesting study where he made people double-dose and triple-dose, because we were afraid that hypoglycemic episodes would be longer and would be deeper, and they are not. Icodec is a very stable insulin, and again, when you think of this mechanism of binding to albumin, it is actually safer than, for instance, a crystalline insulin like glargine, because you have this buffering capacity of the albumin. So, the hypos are not longer, the hypos are not deeper. They are felt also by patients in the same way, and they can be tackled in the same way. So, it is really not an issue.\"
结果显示，使用2倍和3倍剂量的依柯胰岛素和甘精胰岛素U100后，出现有临床意义的低糖（PG低点<3.0 mmol/L）的患者比例相当，两组在整个研究期间均未发生严重低糖（图4）；在低糖发生后升糖激素的反应面，依柯胰岛素组反向调节激素反应稍[9]。
依柯胰岛素说明书对于胰岛素的药物过量没有特别的说明，但如果患者的胰岛素给药剂量于需要量，可能会发生低糖[8]。
Q：您认为依柯胰岛素在糖尿病管理中的应用前景如何？
Chantal Mathieu教授：可以肯定地说，“每周次基础胰岛素如依柯胰岛素将会成为T2DM患者起始胰岛素疗的新式。当然，那些已经在使用基础胰岛素日制剂的患者，也应考虑转换为周制剂，以简化疗、轻松生活”。
胰岛素周制剂在糖尿病管理中具有广阔的应用前景，每周次的疗新模式将使胰岛素起始疗轻松，易于长期坚持疗，适用于需要基础胰岛素疗的广泛T2DM患者。
参考文献：
[1]. Kjeldsen TB, et al. J Med Chem. 2021; 64(13): 8942-8950.
[2]. Nishimura E, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021; 9(1): e002301.
[3]. Rosenstock J, et al. N Engl J Med. 2023; 389(4): 297-308. ONWARDS 1
[4]. Lingvay I, et al. JAMA. 2023; 330(3): 228-237. ONWARDS 3
[5]. Bajaj HS, et al. Ann Intern Med. 2023; 176(11): 1476-1485. ONWARDS 5
[6]. Philis-Tsimikas A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(6): 414-425. ONWARDS 2
[7]. Mathieu C, et al. Lancet. 2023; 401(10392): 1929-1940. ONWARDS 4
[8]. 依柯胰岛素说明书 (2024年6月18日版).
[9]. Pieber TR, et al. Diabetologia. 2023; 66(8): 1413-1430.
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